Das CAS Retrosynthese-Tool

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Mit Software und Webangeboten zum Retrosynthese-Plan

Einem Computer beizubringen Synthesen zu planen ist eine der größten Herausforderungen der modernen Chemie. Trotz jahrzehntelanger Forschung gelang es keinem Computerprogramm einen vollständigen Syntheseweg zu entwerfen, der dann im Labor erfolgreich umgesetzt werden konnte. Die Unzulänglichkeiten von Computerprogrammen haben ihren Ursprung unter anderem in ihrer begrenzten Wissensbasis über chemische Transformationen, ihrer Unfähigkeit durch höhere Logik sinnvoll zwischen verschiedenen Wegen zu unterscheiden und diese elegant zu kombinieren. Vor einigen Jahren (2012) wurde dann ein de-novo-Retrosynthesemodul – Chematica – vorgestellt, dass Netzwerktheorie, „modernes Hochleistungsrechnen“, „künstliche Intelligenz“ und chemisches Wissen vereint, um sinnvolle Synthesewege zu entwerfen. Obwohl Chematica auf großes Interesse gestoßen ist, wurden seine Vorhersagen bis zum Jahr 2018 nicht experimentell bestätigt. In dem Artikel „Efficient Syntheses of Diverse, Medicinally Relevant Targets Planned by Computer and Executed in the Laboratory“ von Kluczni et al. (2018, open source) wird beschrieben, wie mittels Chematica erfolgreich Synthesewege entworfen werden konnten, die dann im Labor durchführbar waren.

2017 wurde die Software von der Merck-Gruppe gekauft, 2018 veröffentlichte Merck die darauf basierende Synthia™ Software.

Diese Software soll aber in einem anderen Artikel behandelt werden.

Normalerweise haben Studierende keinen Zugriff auf proprietäre Software diesen Ausmaßes (da Merck nicht einmal einen Preis veröffentlicht hat, ist davon auszugehen, dass die Lizenz nicht günstig sein wird). Unter anderem an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel haben die Studierenden aber Zugriff auf „traditionellere“ Tools zur retrosynthetischen Analyse. Zu diesen Tools gehören unter anderem:

  • Reaxys
  • SciFinder

Diese beruhen auf dem Vorhandensein einer großen Sammlung von Reaktionen auf die zugegriffen werden kann und versuchen die Abfragestruktur an ein bekanntes Reaktionsprodukt anzupassen. Wenn eine Übereinstimmung identifiziert wird, wird die ursprüngliche Reaktion abgerufen und eine Suche in Strukturdatenbanken durchgeführt, um die Verfügbarkeit der Reaktanten zu prüfen.

SciFinder

Nun hat SciFinder das CAS Retrosynthese-Tool in SciFindern vorgestellt, dieses Tool soll eine Weiterentwicklung der bisherigen Anwendung darstellen und einem den Großteil der Recherche-Arbeit für die Retrosyntheseplanung abnehmen.

Das CAS Retrosynthese-Tool in SciFindern ermöglicht unter anderem:

  • Schnell und nutzerfreundlich Retrosynthese-Pläne für bekannte (!) Substanzen zu erstellen
    • z.B.die Suche erfolgt mittels CAS-Nummer des Syntheseziels
  • Die erstellten Retrosynthesen nach Alternativen und Referenzen auszuwerten
  • Lieferanten für Substrate leicht und schnell zu identifizieren

SciFinder stellt diese Beispielrecherche zur Verfügung. Wer sich im universitären IP-Adressenraum der CAU Kiel befindet kann das Tool aber auch direkt selbst ausprobieren.

Mit nur einigen Klicks werden die besten bekannten Synthesewege für in einem übersichtlichen Schema zusammengefasst und nach Priorität geordnet.

SciFinder zur Recherche von Synthesen nutzen

Zunächst verlangt SciFinder ein „Keyword, CAS, Patent Number, etc.“, ob ein Keyword oder die CAS-Nummer am besten funktionieren muss man selbst ausprobieren. Persönlich verwende ich nur die CAS-Nummer, sofern verfügbar – ist diese unbekannt kann man die gesuchte Substanz auch zeichnen und dann mit der Zeichnung die Suche beginnen.

Entsprechend der Erfahrung mit einigen OC-Professoren habe ich mir den „Spaß“ erlaubt nach möglichen Synthsewegen für Pentobarbital (CAS-Nummer: 76-74-4 bzw. 57-33-0 für das Natriumsalz) zu suchen.

Die Suche beginne ich mit „76-74-4“ – die Ergebnisse sind ernüchternd, da nicht nur nach Reaktionen gesucht wird, die meine Zielverbindung herstellen, sondern auch nach Reaktionen mit „ähnlichen“ Substanzen. Also ist meine erste Handlung links in der Seitenleiste ein Häkchen bei „Product“ zu setzen, damit ich nur nach Reaktionen suche, die meine gesuchte Substanz zum Ziel haben und ich erhalte sechs Schemata:

Pentobarbitalsynthese (76-74-4) - Reaktionsvorschläge von SciFinder
Screenshot des Retrosynthese Tools von SciFinder.

Weitere Reaktionsvorschläge sehen z. B. so aus:

Nun suche ich mir eine der Synthesen aus (meine Erfahrung in der Retrosynthese sagt mir, dass ich die Reaktion nehmen sollte, die die einfachsten Edukte nutzt) und schaue mir die Details von Schema 4 durch einen Klick auf „Expand Scheme“ an:

Nach einem Klick auf „View Reaction Detail“ habe ich die Möglichkeit mir die Reaktionsschritte anzusehen:

Auf den ersten Blick sieht das vielversprechend aus. Der Versuch an die Publikation zu kommen scheiterte, da kein Zugriff auf die Ressource bestand – also muss das Hirn angestrengt werden:

  • Wo könnten Probleme auftreten?
    • Ist die gekreuzte Alkylierung so möglich?
    • können die Produkte isoliert werden oder ist eine Eintopfsynthese möglich?
    • ….

Zum ersten Problem: Malonsäureester haben sehr acide Protonen, die schon mit Alkoholaten entfernt werden können. Bei der Verwendung von Alkoholaten kann es zu Nebenreaktionen kommen – z.B. einer Umesterung – diese kann man z. B. mit Natriumhydrid in DMSO umgehen. Das Ester-Enolat greift dann ein Alkylhalogenid an und wird so in $\alpha$-Stellung alkyliert. Das Produkt trägt immer noch ein acides Proton und kann mit dem Esterenolat equilibrieren… Das alkylierte Esterenolat ist allerdings weniger reaktiv als das ursprüngliche Esterenolat, die Acidität reicht aber meist für die erneute Deprotonierung mit einem Alkoholat… usw. usw.

[…]

Das CAS Retrosynthese-Tool

Man könnte jetzt eine neue Suche starten und nach dem Produkt des zweiten Schritts suchen, indem man dieses einfach anklickt:

Wir sehen nun diverse Möglichkeiten: Von möglichen Reaktionen, über die Herstellung bis zu Händlern, die diese Substanz führen – und wir sehen „Create Retrosynthesis Plan“ – hier liegt das eingentliche Retrosynthese Tool. Wir hätte also auch einfach unsere Zielsubstanz anklicken können und hätten einen Retrosyntheseplan erhalten:

Der Vorschlag stoppt hier beim einfach alkylierten Malonsäureester (ein Klick auf die Erlenmeyerkolben erlaubt den Blick auf andere Syntheserouten).

Das Retrosynthese-Tool schlägt also vor das Problem mit der sterischen Hinderung zu unserem Vorteil zu nutzen: Wir führen die Alkylierung zuerst mit dem sekundären Alkylhalogenid durch und der alkylierte Malonsäureester kann dann nicht erneut mit dem sekundären Alkylhalogenid reagieren, da die sterische Hinderung zu groß ist. Die Reaktion mit dem primären Alkylhalogenid ist aber möglich!

Es zeigt sich, dass unser erster Ansatz – auf die Syntheseroute mit den einfachsten Edukten zu vertrauen – uns auf einen Weg mit mehr Problemen geführt hat….

[…]

Genauer wird das Tool in dieser Beispielrecherche eräutert.

[…]

Und bis jetzt haben wir uns noch keine Gedanken über die möglichen Enantiomere gemacht…

Man sieht schon an diesem einfachen Beispiel: Die Nutzung solcher Tools erlaubt es nicht das Hirn Zuhause zu lassen – sie können einem aber hilfreiche Ideen bringen.