Darstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung

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Dosis-Wirkungs-Kurve für einen Agonisten und einen Partialagonisten | Die Abbildung ist gemeinfrei und wurde ursprünglich von Sven Jähnichen erstellt.

Die theoretische Grundlage für die grafische Modellierung der Dosis-Wirkungs-Beziehung ist eine hyperbolische Kurve. Wenn die Daten einer Dosis-Wirkungs-Beziehungen geplottet werden, entsteht eine symmetrische sigmoide oder logistische Kurve. Dabei wird die Konzentration als logarithmischer Wert auf der x-Achse und die betrachtete Wirkung auf der y-Achse dargestellt. Die sigmoidale Form wird in den meisten biologischen Reaktionssystemen beobachtet. [a]

Aus einer solchen Dosis-Wirkungs-Kurve lassen sich drei Parameter ablesen:

  • Die Potenz gibt an, welche minimalen Dosen (oder Konzentrationen) eines Wirkstoffs nötig sind, um einen Effekt zu erhalten.
  • Der Maximaleffekt eines Wirkstoffs (streng mathematisch betrachtet, nähert sich die Kurve dem Maximaleffekt asymptotisch an). Der Maximaleffekt ist auch ein Maß der intrinsischen Aktivität eines Wirkstoffs.
  • Die Steilheit der Kurve gibt Auskunft darüber, wie breit das Spektrum zwischen einer minimal messbaren Wirkung und der Maximalwirkung eines Medikamentes ist.

Trägt man die Dosis-Wirkungskurven mehrerer Stoffe in einem Diagramm ein, so kann man deren Eigenschaften miteinander vergleichen.

Wir wollen Dir nun zeigen, wie Du in Origin 2019 eine sigmoidale Anpassung zur Darstellung einer Dosis-Wirkungs-Kurve durchführst.

Origin: Sigmoidale Anpassung – Dosis-Wirkungs-Kurven

In Origin 2019 kann eine Dosis-Wirkungs-Kurvenanpassung durchgeführt werden, indem man im Menü unter „Analyse“, den Untermenüpunkt „Anpassen“ auswählt und sich zum Punkt „Sigmoidaler Fit“ vorarbeitet.

Darstellung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung | Dosis-Wirkungs-Kurve | Toxikologie | Nichtlineare Kurvenanpassung in Origin 2019.
Nichtlineare Kurvenanpassung in Origin 2019.

Durch einen Klick auf „Dialog öffnen“ wird der „NLFit()“-Dialog geöffnet:

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Nichtlineare Kurvenanpassung in Origin 2019.

Dort kann dann eine Funktion zur Anpassung ausgewählt werden (zu den Funktionen kannst Du unten mehr lesen). Natürlich kannst Du auch eine eigene Funktion definieren.

Wenn z. B: die „DoseResp“-Funktion gewählt wurde, kannst Du noch zwischen zwei Iterationsalgorithmen auswählen:

 Iterationsalgorithmen der "DoseResp"-Funktion in Origin 2019.
Iterationsalgorithmen der „DoseResp“-Funktion in Origin 2019.

Ein Klick auf „Fit“ erzeugt dann die Kurvenanpassung. Im Berichtsblatt kannst Du dann unter anderem die Parameter: EC20, EC50 und EC80 einsehen.

Mehr Informationen zur verwendeten „DoseResp“-Formel findest Du, wenn Du auf den Link klickst (Link führt zur Origin-Hilfe-Seite für die „DoseResp“-Funktion).

Es gibt auch ein Video zur Dosis-Wirkungs-Kurvenanpassung (Achtung: Origin Version 8.1)

Webanwendungen zur sigmoidalen Anpassung

Eine interessante Webanwendung zur Dosis-Wirkungs-Kurvenanpassung kannst Du unter dem angegeben Link finden (Achtung: Registrierung erforderlich, von uns noch nicht getestet)

Einige Algorithmen

Es folgen ein paar Informationen über erwähnenswerte Optimierungsalgorithmen, die zur Kurvenanpassung verwendet werden.

Nichtlineare Beziehungen zwischen Datenpunkten werden heute durch nichtlineare Optimierungsalgorithmen geplottet, die im Vergleich zu linearen Transformationen unter anderem eine höhere Genauigkeit bieten. [a]

(Nicht-)lineare Optimierungsverfahren sind z. B.: [a]

Beide Methoden verwenden partielle Ableitungen zur Lösung des Optimierungsproblems; sind keine partiellen Ableitungen möglich / verfügbar, stehen unter anderem folgende Verfahren zur Verfügung: [a]

Sowohl der GD- als auch der GN-Algorithmus sind iterative Algorithmen, bei denen eine mögliche Lösung des Optimierungsproblems auf ein lokales Minimum hin bewegt wird. [a]

Das Gradientenverfahren konvergiert oftmals sehr langsam, da es sich dem stationären Punkt eines Optimierungsproblems mit einem starken Zickzack-Kurs nähert. [a]

Im Vergleich zum GD- weist der GN-Algorithmus eine schlechte Leistung auf, wenn der Startpunkt der Optimierung weit vom Minima entfernt ist, aber es konvergiert schnell, wenn der Startpunkt nahe am Minimum liegt. [a]

Anpassung einer rauschenden Kurve durch ein asymmetrisches Peak-Modell mithilfe des iterativen Gauß-Newton-Verfahrens. Oben: Roh-Daten und Modell; Unten: Entwicklung der normalisierten Residuenquadratsumme | gif-Datei von Christophe Dang Ngoc Chan (CC BY-SA 3.0)

Die Levenberg-Marquart (LM)-Minimierung kombiniert die besten Eigenschaften von GD und GN. LM ist die Methode der Wahl für die Kurvenanpassung in Desktop-Anwendungen wie Origin, GraphPad Prism und SigmaPlot. [a]

Der Levenberg-Marquardt-Algorithmus ist deutlich robuster als das Gauß-Newton-Verfahren, das heißt, er konvergiert mit einer hohen Wahrscheinlichkeit auch bei schlechten Startbedingungen, allerdings ist auch hier Konvergenz nicht garantiert. Ferner ist er bei Anfangswerten, die nahe dem Minimum liegen, oft etwas langsamer. [a]

Die LM-Minimierung ist ein iterativer Prozess. Der Algorithmus benötigt eine Startposition für jeden der Anpassungsparameter. Jede Iteration erzeugt neue Anpassungsparameter, indem die aktuellen Werte der Anpassungsparameter gestört werden, und umfasst einen Schritt von GD oder GN. Das Hauptmerkmal der LM-Minimierung ist, dass die Methode zu Beginn des iterativen Prozesses eher das Gradientenverfahren durchführt, aber im Anschluss eher Gauß-Newton-Schritte. [a]

Zusätzliche Verbesserungen können erzielt werden, wenn der LM-Algorithmus in Verbindung mit der Chi-Quadrat-Minimierung verwendet wird. [a]

Einzelnachweise

[a] Jones G.; J Comput Aided Mol Des.; 01.2015; 29(1): 1-11. doi: 10.1007/s10822-014-9752-0