Abgangs- und Schutzgruppen: Tosylate

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Auf dieser Seite möchten wir zunächst ein wenig auf die Stoffgruppe der Tosylate eingehen, bevor wir uns mit der Synthese und den Eigenschaften von p-Toluolsulfonsäure(2-(2-Methoxyethoxy)ethan)ester beschäftigen.

Tosylate als Abgangs- und Schutzgruppen?

Tosylate werden häufig zur Aktivierung von Alkoholen und somit als Abgangsgruppen genutzt, aber auch als Schutzgruppen kommen Tosylate in Frage.[a, b]

Zunächst einmal ist die Tosylierung eine Möglichkeit zur Aktivierung von Hydroxylgruppen, um so weitere nukleophile Substitutionen zu ermöglichen. Alkylalkohole sind zum Beispiel normalerweise schlechte Abgangsgruppen für eine SN2-Reaktion. Die Umwandlung in Alkyltosylate ermöglicht eine SN2-Reaktion mit einem guten Nukleophil. [a, b, c, d]

Die Umwandlung von Alkylalkoholen in Alkyltosylate erfolgt oft durch Verwendung von Tosylchlorid und einem geeigneten Katalysator in einem organischen Lösungsmittel. Die Tosylgruppe des resultierenden Sulfonsäureesters (die Stereochemie bleibt übrigens erhalten) ist stark elektronenziehend, weshalb die zu Grunde liegende p-Toluolsulfonsäure eine starke Säure und die Tosylatgruppe eine gute Abgangsgruppe ist. Daher können die Sulfonsäureester anschließend mit einem geeigneten Nukleophil in viele andere Gruppen umgewandelt werden, so z. B. in Alkaliazide, Thiocyanate, Sulfonate und Amine. Mit verschiedenen funktionellen Gruppeninterkonversionen können viele Naturprodukte oder Medikamente erfolgreich synthetisiert werden. [a, b, c, d, e]

(Eine Tosylgruppe kann aber auch als Schutzgruppe für Alkohole oder Amine eingesetzt werden. Die, in der Reaktion mit Aminen entstehende Sulfonamidstruktur ist sehr stabil, kann aber unter reduktiven oder stark sauren Bedingungen abgespalten werden. Ein Tosylat wird z. B. bei der Synthese des Medikaments Tolterodin als Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe verwendet.) [a, b, c, d]

p-Toluolsulfonsäure(2-(2-Methoxyethoxy)ethan)ester

Synthese

p-Toluolsulfonylchlorid (1) und 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (2) werden zu p-Toluolsulfonsäure(2- (2-Methoxyethoxy)ethan)ester (3) umgesetzt:

Synthese von Tosylaten | Synthese von p-Toluolsulfonsäure(2-(2-Methoxyethoxy)ethan)ester - Reaktionsübersicht
Synthese von p-Toluolsulfonsäure(2-(2-Methoxyethoxy)ethan)ester – Reaktionsübersicht.

Zur Synthese von 20 g (72.9 mmol) p-Toluolsulfonsäure(2-(2-Methoxyethoxy)ethan)ester bei einer Ausbeute von 85% werden zunächst 19.0 g (99.7 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid (1) unter Rühren bei −5 °C in 70 mL trockenem Pyridin gelöst. Anschließend werden 13.5 g (112.0 mmol) 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol (2) in 30mL trockenem Pyridin gelöst und in der Kälte langsam zugetropft. Die entstandene Reaktionslösung rührt 2 h bei Raumtemperatur weiter. Nach erneutem Abkühlen auf 0 °C wird die Reaktionslösung zunächst mit 50mL eiskaltem destillierten Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Mit je 100mL Dichlormethan wird die Reaktionslösung extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Eiswasser, eiskalter 10%-iger Schwefelsäure, Eiswasser und eiskalter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels i.Vak. erhält man eine hellgelbe Flüssigkeit. [a]

Eine beispielhafte Betriebsanweisung (ohne Gewähr auf Aktualität, Richtigkeit und Vollständigkeit) kann hier als PDF-Datei erhalten werden:

Mechanismus

Entscheidend für die Tosylierung ist das Pyridin – dabei ist die Funktion des Pyridins auf den ersten Blick nicht so leicht zu erkennen – es wirkt als Katalysator und beschleunigt die Reaktion ungemein. Pyridin ist ein ausgezeichnetes Nucleophil, in der Tat sogar nukleophiler als der Alkohol. Das Pyridin greift das Tosylchlorid schnell an und bildet ein hochelektrophiles Zwischenprodukt: Das N-Tosylpyridiniumchlorid.

Dieses Zwischenprodukt ist das eigentliche Tosylierungsmittel. Der Alkohol (in diesem Fall ein Glycolether) kann nun das stark positivierte Schwefelatom nukleophil angreifen – ein paar umklappende Elektronenpaare später ist der Ester entstanden. Das während der Reaktion abgespaltene Chlorid-Ion reagiert mit dem Proton und dem Pyridin zum Pyridiniumchlorid.

[…]

Reaktionsmechanismus der Tosylierung von Diethylenglycolmonomethylether.
Teil 1: Reaktionsmechanismus der Tosylierung von Diethylenglycolmonomethylether.
Reaktionsmechanismus der Tosylierung von Diethylenglycolmonomethylether - Bildung des Pyridiniumchlorids.
Teil 2: Reaktionsmechanismus der Tosylierung von Diethylenglycolmonomethylether – Bildung des Pyridiniumchlorids.

Eigenschaften des Tosylats

Physikalische und chemische Eigenschaften

[…]

Spektroskopie

IR-Spektroskopie

[…]

NMR-Spektroskopie

1H-NMR (200 MHZ, CDCl3): = 7.8 (d, 3 J= 8.4 Hz, 2 H, Ar-2,6-H), 7.35 (d, 3J= 8.0 Hz,
2 H, Ar-3,5-H), 4.15 (t, 3J= 4.7 Hz, 2 H, -SOCH2-), 3.7 (t, 3J= 4.9 Hz, 2 H, -SOCH2CH2O-), 3.58 (m, 2 H, -OCH2CH2OCH3), 3.48 (m, 2 H, -OCH2CH2OCH3), 3.35 (s, 3 H, -OCH3), 2.45 (s, 3 H, -Ph CH3) ppm. [f]

Eigenschaften von Tosylchlorid

Physikalische und chemische Eigenschaften

Para-Toluolsulfonylchlorid ist ein farbloses bis graues kristallines Pulver mit einem charakteristischen Geruch. [g]

Para-Toluolsulfonylchlorid ist eine hydrolytisch instabile Substanz. [g]

  • Der Schmelzpunkt von Toluolsulfonylchlorid beträgt 68,1 °C. [g]
  • Die Zersetzung von Para-Toluolsulfochlorid beginnt bei 160°C. [g]
  • Die relative Dichte von Tosylchlorid beträgt 1,492. [g]
  • Der geschätzte Dampfdruck von p-Toluolsulfochlorid beträgt 0,13 Pa bei 20°C. [g]

Spektroskopie

IR-Spektroskopie

Ein IR-Spektrum ist z. B. in folgender Literaturquelle zu finden: Weast, R.C. and M.J. Astle. CRC Handbook of Data on Organic Compounds. Volumes I and II. Boca Raton, FL: CRC Press Inc. 1985., p. V2 375

NMR-Spektroskopie

Ein NMR-Spektrum ist z. B. in folgender Literaturquelle zu finden: Weast, R.C. and M.J. Astle. CRC Handbook of Data on Organic Compounds. Volumes I and II. Boca Raton, FL: CRC Press Inc. 1985., p. V2 375

Toxikologie

Tosylchlorid

Akute orale Toxizität

In einer akuten oralen Toxizitätsstudie (nach OECD Richtlinie 401) an 5 männlichen und 5 weiblichen Ratten wurden Dosen von 3,00, 3,60, 4,33, 5,18 bzw. 6,20 g/kg KG als 25 %ige (w/v) Suspension in Propylenglykol verabreicht. Die Tiere wurden während eines Zeitraums von 14 Tagen auf Anzeichen von Vergiftungen beobachtet, danach wurden Autopsien an den Überlebenden durchgeführt. Innerhalb weniger Stunden nach der Dosierung zeigten die Ratten träges Verhalten. Später wurde häufig Bewusstlosigkeit beobachtet, insbesondere in den beiden höchsten Dosisgruppen. Der Tod trat zwischen 3 Stunden und 3 Tagen nach der Dosierung ein. Die Überlebenden erholten sich langsam und erschienen am Ende des Beobachtungszeitraums wieder gesund. Die makroskopische Untersuchung der Überlebenden ergab keine behandlungsbedingten groben Veränderungen. [g]

Der akute orale LD50-Wert von Tosylchlorid wurde auf 4,68 g/kg KG bestimmt. [g]

In einer anderen Studie (nach OECD Richtlinie 423) an weiblichen Ratten wurden bei Dosen bis 5.000 mg/kg KG keine letale Wirkung beobachtet. Klinische Anzeichen eine Vergiftung waren Durchfall, Haarausfall und hämatologischer Schorf um die Analregion – nur ein Tier erholte sich bis zum Ende des 14-tägigen Testzeitraums. Die histopathologischen Befunde umfassten mehrere Ulzerationen und leichte bis schwere Entzündungen mit Hyperkeratose des nicht-granularen Magens in allen Versuchsgruppen und eine leichte Verdickung der Epithelschicht bei allen Versuchstieren. [g]

Diese Studie bestimmte den LD50-Wert auf > 5000 mg/kg KG. [g]

Akute dermale Toxizität

Bei 24-stündiger Applikation von Tosylchlorid als 40%ige Lösungssuspension in Maiskeimöl auf die Haut von neuseeländischen Albino-Kaninchen (mit Dosen von 3160, 5010 und 7940 mg/kg KG) zeigten sich Anzeichen einer Intoxikation. Die Tiere der höchsten Dosisgruppe verstarben. Bei den überlebenden Tieren zeigen sich Anzeichen einer Intoxikation als Appetitlosigkeit. Bei der Nekropsie der Tiere wurden Lungenhyperämie, Leber- und Nierenverfärbungen, eine vergrößerte Gallenblase und Magen-Darm-Entzündungen beobachtet. [g]

Der LD50-Wert wurde auf > 5.010 mg/kg KG festgelegt. [g]

Akute inhalative Toxizität

Tosylchlorid ist hygroskopisch, weißt einen niedrigen Dampfdruck und eine geringe Staubigkeit auf (der lungengängige Anteil (≤ 4 µm) des kristallinen Feststoffs liegt unter 0,04%). Da Tosylchlorid leicht zu Toluolsulfonsäure und HCl hydrolisiert ist, laut ECHA, eher von Atemwegsreizungen, als von einer systemischen Toxizität auszugehen. [g]

Gentoxizität

Tosylchlorid ist eine reaktive Substanz und in Gegenwart von Wasser wird es schnell zur p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoff (bzw. Salzsäure) hydrolysiert. p-Toluolsulfonsäure wurde von der ECHA nicht als genotoxisch bewertet, obwohl die Profilierung von Tosylchlorid in der OECD QSAR Toolbox einen Alarm für die DNA-Bindung durch nucleophile Substitution auslöst. Dies ist in der Praxis aufgrund der schnellen Hydrolyse aber nicht zu erwarten. [g]

Verweise

Ein, für manche vielleicht, interessanter Artikel über die Verwendung von Tosylaten bei Polyoxometallaten in der Nature: Tosylation of alcohols: an effective strategy for the functional group transformation of organic derivatives of polyoxometalates

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Einzelnachweise

[a] W. Tasker, C. Purves, J. Am. Chem. Soc. 1949, 1017–1023.

[b] Larock, R. C. In comprehensive of organic transformation; VCH: Weinheim 1989.

[c] Kabalka, G. W., Varma, M. & Varma, R. S. Tosylation of alcohols. J. Org. Chem. 51, 2386–2388 (1986).

[d] Morita, J., Nakatsuji, H., Misaki, T. & Tanabe, Y. Water-solvent method for tosylation and mesylation of primary alcohols promoted by KOH and catalytic amines. Green Chem.7, 711–715 (2005).

[e] Majer, J. et al. Functionalization of 2-hydroxyethyl methacrylate-based polyHIPEs: effect of the leaving group. Reac. Func. Poly.109, 99–103 (2016).

[f] S. Chen, S. Zhang, C. Bao, C. Wang, Q. Lin, L. Zhu, Chem. Commun. 2016, 52, 13132–13135.

[g] https://echa.europa.eu/de/registration-dossier/-/registered-dossier/13242/1 (Tosyl chloride, abgerufen am 24.10.2019)